Comprendre les antidiabétiques 

les antidiabétiques 

I- Définition

Le diabète est une pathologie avec un trouble de l'assimilation du glucose, qui mène à un état d'hyperglycémie où cette glycémie va être supérieure à 1,26g par litre ou 7 millimoles par litre. Il faut aussi savoir que les signes d'hyperglycémie sont appelés signes cardinaux, et pour les retenir, retenez le terme « papa » P pour polydipsie, c'est le fait de boire énormément et du coup d'avoir une polyurie, où on va beaucoup uriner. Le "a" ça va être pour amaigrissement et le deuxième "a" pour l'asthénie, donc ce sont les quatre signes qui définissent cette hyperglycémie.

II- Classification

On va parler des deux grands types de diabète.

1- le diabète de type 1

Appelé diabète insulino-dépendant. Il va apparaître le plus souvent dès le plus jeune âge et il va être provoqué par une destruction auto-immune des cellules bêta des îlots de Langerhans du pancréas. Lorsqu'une très grosse partie de ces cellules est détruite, il apparaît alors une déficience en insuline définitive et la glycémie devient donc trop élevée. Ces personnes doivent donc limiter le sucre et le seul traitement est l'injection d'insuline pour compenser cette déficience.

2- le diabète de type 2

Le diabète de type 2 ou diabète non insulino-dépendant va plutôt se déclarer vers l'âge adulte à cause soit d'antécédents familiaux, soit du mode de vie de la personne qui mène à un état d'obésité, à une sédentarité et à une alimentation riche en graisses et sucre. Ce mode de vie va provoquer une hyper sécrétion insulinique qui provoque un épuisement du pancréas et finit avec une insulino-pénurie et une insulino-résistance. Donc même si on sécrète de l'insuline, elle n'agit plus aussi bien sur ses récepteurs et le pancréas a tellement été utilisé qu'il n'arrive plus à sécréter suffisamment d'insuline et alors ses patients vont se retrouver avec une hyperglycémie chronique potentiellement grave. La prise en charge va toujours commencer par une amélioration du mode de vie en essayant de manger plus sainement et ensuite si cela n'est pas suffisant, on pourra traiter avec des antidiabétiques oraux plus ou moins de l'insuline dans les derniers cas.

Alors qu'est-ce qu'une insuline ? 

Dans le pancréas, il y a ce qu'on appelle des îlots de Langerhans.

Dans ces îlots, il va y avoir deux types de cellules : des cellules alpha qui vont sécréter du glucagon et des cellules bêta qui, elles, vont sécréter cette insuline. Pour retenir cela, retenez le prénom "GABI" avec G pour glucagon et A pour alpha, donc les cellules alpha sécrètent le glucagon et bêta sécrète l'insuline.
Donc, le glucagon va provoquer une hyperglycémie et l'insuline, elle, va faire l'inverse et va diminuer la glycémie. Donc, ce sont vraiment deux hormones qui vont réguler notre glycémie. L'insuline reste quand même l'hormone principale et la plus importante. C'est donc une hormone peptidique hypoglycémiante qui va être constituée de deux chaînes : une chaîne A de vingt-et-un acides aminés et une chaîne B de 30 acides aminés. C'est donc une hormone peptidique qui est assez grosse et ne pourra donc pas être absorbée par voie orale. C'est pour ça qu'elle va toujours être prise par voie injectable.

Alors, comment l'insuline fait pour diminuer cette glycémie ? 

Et bien quand on mange, le glucose va arriver dans le tube digestif puis va être absorbé dans le sang et cela va provoquer une sécrétion d'insuline qui va donc favoriser l'absorption de ce glucose par les cellules musculaires pour l'utiliser, par les cellules hépatiques pour le stocker sous forme de glycogène et aussi par les cellules adipeuses. Donc, il faut vraiment voir l'insuline comme une clé qui va permettre de faire rentrer le glucose dans ces cellules.
Le traitement du diabète de type 1, comme dit précédemment, c'est l'insuline. Les insulines injectables sont classées en fonction de la rapidité d'action. 
Le risque principal de l'insuline va bien évidemment être le risque d'hypoglycémie. C'est pourquoi les patients doivent bien savoir utiliser les dispositifs pour mesurer leur glycémie capillaire. Elles présentent aussi comme effets indésirables un risque d'hypokaliémie, de lipodystrophie, c'est pourquoi il faut changer le lieu d'injection, aussi un risque de prise de poids, de réaction au site d'injection et de trouble visuel au début du traitement. 

Les contre-indications seront bien évidemment l'hypoglycémie, l'hypersensibilité, et l'avantage, c'est qu'elles peuvent être utilisées chez les femmes enceintes.

III- Les antidiabétiques oraux (ADO)

Passons maintenant aux antidiabétiques oraux. Il en existe plusieurs. Tout d'abord, ceux qui vont améliorer la sensibilité de l'insuline, c'est la metformine. Ceux qui stimulent la production de l'insuline, ce sont les sulfamides hypoglycémiants et les glinides. Ils vont plutôt agir au niveau du pancréas. D'autres vont plutôt agir sur les incrétines intestinales avec les gliptines et les analogues des GLP-1. Il faut savoir que les analogues des GLP-1 sont injectables.
Donc, c'est l'exception à ne pas être un antidiabétique oral, enfin ce qui diminue l'absorption du glucose, ce sont les inhibiteurs des alpha-glucosidases. Il est très important de noter que tous les antidiabétiques sont contre-indiqués chez la femme enceinte. Seule l'insuline peut être utilisée.

1- Les biguanides

Commençons par la classe des biguanides qui se constitue uniquement de la metformine, qui est d'ailleurs l'antidiabétique oral de première intention. Son mécanisme d'action est complexe et très mal connu, mais son action principale est au niveau hépatique. Elle va augmenter la sensibilité hépatique à l'insuline, ce qui va permettre d'augmenter l'utilisation du glucose. Ce glucose est normalement stocké au niveau du foie sous forme de glycogène pour redonner du glucose lorsqu'on en aura besoin, mais la metformine va diminuer la gluconéogenèse hépatique, donc on aura moins de formation de glucose. Elle va aussi diminuer la glycolyse aérobie mais augmenter la glycolyse anaérobie, et cela aura pour conséquence d'augmenter la formation de lactate, qui sera responsable de l'effet indésirable principal, l'acidose lactique, qui est l'effet indésirable le plus grave, mais il reste quand même assez rare. Elle va aussi provoquer des troubles digestifs, c'est pourquoi il est recommandé de la prendre pendant le repas. L'avantage c'est qu'elle n'est pas responsable d'hypoglycémie et peut être utilisée chez les personnes en surpoids car elles favorisent la perte de poids.

Pour les contre-indications, Il faut surtout ne pas oublier de l'arrêter 48h avant et après d'aller au bloc opératoire et aussi d'utiliser un produit de contraste iodé car il y aura un risque d'acidose lactique, et aussi bien évidemment tout ce qui est insuffisance cardiaque, etc.

2- Les sulfamides

La deuxième classe ce sont les sulfamides hypoglycémiants comme le gliclazide, le glimépiride, le glibenclamide et le glipizide.
Donc, ils commencent tous par "gly" et sont indiqués dans le diabète de type 2 en deuxième intention, soit en bithérapie avec la metformine car le mécanisme est complémentaire à la metformine, soit en monothérapie en cas d'intolérance à la metformine.
Alors, comment ils vont agir ? Ça va être au niveau des cellules bêta du pancréas où ces sulfamides hypoglycémiants vont inhiber le récepteur sur une façon à inhiber le canal potassique. Le potassium ne pourra plus sortir, ce qui va activer l'entrée de calcium dans la cellule et l'augmentation du calcium intracellulaire va provoquer la sécrétion de l'insuline par la cellule bêta. Et donc cette augmentation de sécrétion insulinique va aboutir à une diminution de la glycémie vu que l'insuline est hypoglycémiante. Cette classe présente, comme son nom l'indique, un risque d'hypoglycémie, donc il faut faire attention lors du jeûne, chez les personnes âgées et lors de l'effort physique. C'est pourquoi il est très important d'apprendre aux patients à reconnaître les signes d'hypoglycémie, ce sont donc la perte soudaine d'énergie, la nervosité et le tremblement, la pâleur, les sueurs, les maux de tête, une difficulté importante de concentration et la somnolence. Il y a aussi un risque de prise de poids, donc elle ne devrait pas être utilisée chez des personnes en surpoids.

Les contre-indications seront l'insuffisance rénale et hépatique, l'association avec le miconazole et l'allergie au sulfamide.

3- Les glinides

Passons maintenant au glinide. On retrouve dans cette classe le répaglinide qui est un apparenté au sulfamide hypoglycémiant, ce qui veut dire qu'il a le même mécanisme d'action.
Sauf que le site de fixation est différent, donc il va y avoir toujours cette inhibition du canal potassique, entrée du calcium, sécrétion d'insuline, et diminution de la glycémie. De la même manière, il va y avoir un risque d'hypoglycémie, mais aussi des troubles hépatiques, oculaires, et cutanés. 

Les contre-indications à noter incluent l'association aux gemfibroziles.

4- les incrétines

Passons à ceux qui agissent sur les incrétines. Pour les comprendre, il faut d'abord savoir ce qu'est une incrétine. Les incrétines sont des hormones gastro-intestinales qui sont appelées GLP-1 pour glucagon-like peptide 1 et GIP pour peptide insulinotrope dépendant du glucose. Ces incrétines, qu'est-ce qu'elles vont faire en fait ? Elles vont détecter l'augmentation de la glycémie postprandiale, c'est-à-dire après un repas, et elles vont stimuler la sécrétion d'insuline en réponse à cette augmentation de la glycémie de manière à diminuer la glycémie. Pour ne pas agir excessivement, elles vont être inhibées par la DPP-4 (dipeptidyl peptidase 4).

4.1- Gliptines

Le premier groupe ce sont les gliptines avec la sitagliptine, la vildagliptine, la saxagliptine, et la linagliptine. Ce sont tout simplement des inhibiteurs de la DPP-4 qui, comme je vous l'avais dit, inhibe les incrétines, donc on va continuer à augmenter la sécrétion des incrétines et augmenter la sécrétion d'insuline. Les effets indésirables comprennent l'hypoglycémie et des troubles digestifs.

4.2 Les analogues de la GLP-1

La deuxième classe ce sont les analogues de la GLP-1, comme l'exénatide, le dulaglutide, et le liraglutide. Comme je l'avais dit précédemment, ce sont l'exception qui sont injectables en sous-cutané. Ce sont ce qu'on appelle des incrétinomimétiques, c'est-à-dire qu'ils vont agir tout comme les incrétines.
Donc, après un repas, ils vont aussi diminuer la sécrétion de glucagon et ils vont ralentir la vidange gastrique. Elles ont une marge thérapeutique étroite, donc il faudra faire attention aux interactions médicamenteuses, et les effets indésirables sont l'hypoglycémie et les troubles digestifs, mais aussi la perte de poids.

IV- les inhibiteurs des alpha-glucosidases

Enfin, la dernière classe ce sont les inhibiteurs des alpha-glucosidases. Alors, qu'est-ce que l'alpha-glucosidase ? Ce sont des enzymes intestinales qui vont hydrolyser les glucides complexes en monosaccharides absorbables comme le glucose. La acarbose et le miglitol, qui font partie de cette classe, vont inhiber ces enzymes, ce qui va diminuer l'absorption des glucides vu qu'ils seront moins hydrolysés. Il faut donc les prendre avant le repas pour diminuer la glycémie postprandiale, donc pour agir contre cette hyperglycémie provoquée par la prise du repas. Elles peuvent provoquer des troubles digestifs de type flatulence, dyspepsie, et météorisme, et elles peuvent aussi augmenter les transaminases. L'avantage c'est que comme la metformine, elle ne provoque pas d'hypoglycémie.

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